1943年，世界反法西斯战争开始进入反攻阶段，随着意大利的无条件投降，纳粹德国的覆灭已成为时间问题，对日作战开始成为同盟国的作战重心。为此，美国总统罗斯福决定召开由美、英、中、苏四国首脑参加的开罗会议，以加强反法西斯联盟，协同对日作战。
考虑到斯大林与蒋介石的矛盾，罗斯福决定将四巨头会议分两次开，即先在埃及开罗开中、美、英首脑会议，然后再在伊朗德黑兰开美、英、苏首脑会议。这一想法得到中、英两国的赞同。
1943年11月9日，罗斯福致电蒋介石，告知他在两三天内去北非，请蒋介石和英国首相丘吉尔与他在开罗会晤，希望蒋介石11月22日抵达开罗。蒋介石接到电报后，认为这是一个废除不平等条约，恢复中国国家利益的好机会，于是要求手下官员拟订会谈方案。其中涉及中国政治方面的方案包括：战后将东北、台湾及澎湖列岛交还中国，并无偿接收南满铁路与中东铁路等。蒋介石对这个方案甚为满意。11月18日上午，蒋介石、宋美龄夫妇以及国防最高委员会秘书长王宠惠、美国在华军事将领史迪威和陈纳德等20余人，从重庆白市驿军用机场分乘两架飞机飞往埃及。
建议中美共管，蒋介石一拒琉球
开罗会议于1943年11月22日—26日召开，其间蒋介石与罗斯福会谈了4次。11月23日晚，蒋介石带王宠惠与罗斯福单独会谈，在谈到剥夺日本在太平洋侵占的岛屿时，罗斯福想到了琉球群岛。他对蒋介石说：“琉球系许多岛屿组成的弧形群岛，日本当年是用不正当手段抢夺该群岛的，也应予以剥夺。我考虑琉球在地理位置上离贵国很近，历史上与贵国有很紧密的关系，贵国如想得到琉球群岛，可以交给贵国管理。”
罗斯福突然提出将琉球群岛交给中国，大大出乎蒋介石的意料，不知该如何回答。过了老半天，他才对罗斯福说：“我觉得此群岛应由中美两国占领，然后国际托管给中美共同管理为好。”蒋介石这么一说，罗斯福觉得蒋介石不想要琉球群岛，故未再往下说。
琉球群岛位于中国台湾岛和日本九州岛之间，包括先岛诸岛、冲绳诸岛、奄美诸岛、土噶喇列岛、大隅诸岛等岛屿，面积约4600平方公里。12世纪琉球群岛上出现了中山、山南、山北3个小王国，公元1372年开始向中国明朝进贡，国王分别受明朝册封，官民与明朝往来十分频繁。此后，该群岛又形成了统一的琉球王国，但仍向中国封建统治者朝贡。1609年，日本萨摩藩诸侯岛津氏用武力征服琉球。此后，琉球王虽向明朝与萨摩藩同时进贡，但国王仍受中国册封，而且一直延续到清朝。琉球国王一直受中国册封，在交往中又偏重中国，日本统治者对此极其不满，十分担心琉球归并于中国。1872年，日本明治政府未与中国商量，强行废琉球王国为琉球藩。1879年，日本又强行吞并琉球藩设置冲绳县。
日本对琉球的强行侵占，曾引起许多国家的不满，琉球人民也曾用各种方式进行过反抗，但都失败了。琉球群岛系中国的东大门，历史上又与中国关系密切。罗斯福想把日本用武力侵占的琉球群岛交给中国，自然有他的考虑，但由于蒋介石的犹豫态度，罗斯福第一次提出的这一建议没有成功。
惧怕日本，蒋介石二拒琉球
11月25日，蒋介石与罗斯福再次会谈时，又谈到了琉球群岛。罗斯福说：“我反复考虑，琉球群岛在台湾的东北面，面向太平洋，是你们的东部屏障，战略地位极其重要。你们得到了台湾，如不得到琉球，台湾也不安全。更重要的是，此岛不能让侵略成性的日本长期占领。是不是与台湾及澎湖列岛一并交给你们管辖？”
蒋介石见罗斯福又提到这个问题，想到琉球被日本占领了多年，在国内草拟的谈判方案又不含琉球问题，变得十分犹豫。罗斯福见蒋介石半天不作声，以为他没有听清楚，又补了一句：“贵国要不要琉球？如果想要，战争结束了，就将琉球群岛交给贵国。”蒋介石犹豫再三，最后答复道：“琉球的问题比较复杂，我还是那个意见，中美共同管理为好。”罗斯福心里明白了：蒋介石是真的不想要琉球群岛。蒋介石对琉球的态度，让罗斯福感到不可思议。
自此以后，罗斯福及美方的其他人员在蒋介石面前再也不提琉球的事了。
蒋介石当时为何不要琉球群岛呢？据后来跟随蒋介石到开罗的国民党官吏们分析，他去开罗，主要是争东北、台湾及澎湖列岛，没有争琉球的方案，蒋介石认为能将东北、台湾及澎湖争回来就足够了。另一个原因是日本是亚洲强国，蒋介石怕中国得到琉球后，日本日后找中国扯皮，中日两国再结新怨。
由于蒋介石坚持不要琉球群岛，故《开罗宣言》在写到日本应归还中国的领土时，只提到“日本所窃取中国之领土，例如满洲、台湾、澎湖列岛等”，只字未提琉球群岛。
蒋介石严防消息泄露
开罗会议结束后，蒋介石才回过味来，开始后悔没有接收琉球群岛。蒋介石觉得这件事说出去有损他的形象，于是叮嘱王宠惠说：“罗斯福要把琉球交给我们的问题，只有少数几个人知道，再不要往外说了。如果有人问此事，就说我们没有条约、根据，提不出理由。”尽管蒋介石对王宠惠千叮咛万嘱咐，但王宠惠回到重庆后，还是向极少数关系密切的国民党要员透露了罗斯福要将琉球群岛划入中国的事。此事在国民党高层传开后，许多人跑去找王宠惠询问到底是怎么一回事，王宠惠怕事情搞大了难以收场，再也不敢讲出实情。此后，国民党的文件、档案、杂志、图书一提到琉球问题时，都说因无根据，故中国在开罗会议上未提琉球群岛的问题。
1945年3月26日，美军发起冲绳战役，并在3个月后占领了琉球群岛。第二次世界大战后，随着新中国的成立和朝鲜战争的爆发，美国改变了对中日两国的态度，开始扶植日本为其亚洲战略服务，美国在琉球群岛问题上的立场也发生了重大改变。1962年，美国总统肯尼迪公开承认日本对琉球群岛的完全主权。1972年，美国将琉球诸岛交给日本。随后，日本完全控制了琉球群岛。
1962年3月19日，台湾《联合报》记者司马桑敦得知美国政府马上要公开承认日本对琉球群岛的主权时，心中很不舒服，他发表了一篇文章，指责国民党政府在开罗会议上太马虎，不提琉球问题，以致本该归中国的琉球落入日本之手，使中国的东部海防被撕开一道大裂口。司马桑敦和台湾群众当时还不知道，不是蒋介石马虎没提琉球的问题，而是蒋介石执意不要琉球，而且连拒了两次。
